A Sziriana (hazai bemutató: 2006. február 23.) valószínűleg George Clooney egyik legnagyobb kalandja. A Marokkóban és Dubaiban forgatott film egy visszavonult CIA ügynök visszaemlékezései alapján készült, Dubaiban és Marokkóban forgatták, és sok olyasmit mond el, amiről az USA politikusai valószínűleg szívesebben hallgatnának.
A film érdekében Clooney nagy áldozatokat hozott: nemcsak a gázsija jelentős részéről mondott le, hogy együtt dolgozhasson a Traffic írójával és producereivel, de a spagettire is rászokott: ahhoz, ugyanis, hogy jobban hasonlítson Roberts Barnes CIA ügynökre, 18 kilót kellett híznia, igaz, arra már nem volt hajlandó, hogy a haját leborotválja: attól félt, az esetleg sosem nő ki újra. Ám olyan áldozatot is hozott a filmért, amit megbánt: az egyik kaszkadőrjelenet, amit saját maga forgatott le – talán éppen a felszedett kilók miatt – balesettel végződött, és Clooney súlyos gerincsérülést szenvedett. Több mint egy hónapig volt fekvőbeteg, és sokáig nem csillapuló fejfájás-rohamok gyötörték. Az Ocean’s 12 – eggyel nő a tét promóciós körútjának jó néhány helyszínén ezért nem is jelent meg –ez akkoriban sok rajongót felháborított, most már azonban Clooney elsősorban aggódó leveleket kap. Ezek viszont rég feleslegesek. A gerincproblémákat egy műtéti beavatkozás oldotta meg, a migrének elmúltak, ami pedig a gyors hízást illeti, arról Clooney mostanában csak ennyit mond: „elég nagy marhaság volt”.